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330年，君士坦丁从罗马迁都拜占庭，命名新罗马，是为君士坦丁堡。拜占庭主教进格新罗马君士坦丁堡的大主教，后成为普世牧首。依国家首都任命的大主教制度确立。337年，君士坦丁临终前在伊兹密尔接受临终涂油礼。至此，君士坦丁堡教会成为首都教会，君士坦丁堡大主教成为帝国御用主教，得以近距离为罗马皇帝、贵族及其他上流人士宣道。基督徒的宗教权利中心则重新回到东方。
君士坦丁死后，帝国再次分裂。355年，东罗马皇帝君士坦提乌斯二世流放罗马主教理伯略，拥立斐理斯二世，但遭到罗马市民的反抗。斐理斯被赶走，理伯略复位。东部帝国与西部教会的宗教权争端加剧。381年，狄奥多西一世在君士坦丁堡召开第二次大公会议，亚历山大港主教提摩太、安条克主教默理多、大主教那他略及其继任圣额我略·那西盎主议，150名东方议员参议。会后，帝国境内留存的阿里乌斯派则遭到举国迫害。正统的基督教义确立。
正统基督徒自解决阿里乌斯派问题后，逐渐将矛头转向罗马帝国境内的多神教团体。391年，亚历山大港主教戴福禄征得狄奥多西一世同意，展开了针对古埃及各地宗教场所、神殿等异教财产的破坏运动。塞拉比斯神庙、亚历山大图书馆等文化遗产被信仰基督的暴徒们付之一炬。基督徒完成了从受迫害者，到施加迫害的转变。
393年，狄奥多西立基督教为国家宗教。随后犹太人在亚历山大港的犹太会堂遭到掠夺和破坏，但通过名媛希帕提娅的法律手腕，亚历山大港的暴力事件得到抑制。狄奥多西去世后，帝国形成西罗马帝国与东罗马的拜占庭帝国，再未合一，教会也在政治上进一步分化，进入东、西教会时期。而帝国与其他非罗马帝国领地，以及有意独立的地区，也因国教的关系貌合神离。
412年，亚历山大港新主教西里尔继任，采取了针对异教徒们更为强硬的迫害与破坏行动。414年，无视法律的基督徒们强制流放了犹太人。415年，希帕提娅被虐杀致死。亚历山大港完成基督化。431年，东罗马皇帝狄奥多西二世在以弗所召开第三次大公会议，西里尔主议，罗马主教的代表迟到。
会上，西里尔代表亚历山大神学派，与普世牧首聂斯脱利的安条克神学派展开讨论。玛利亚的称呼问题成为焦点。聂斯脱利主张耶稣的神、人两个位格相互独立，因此玛利亚的“生神圣母”称呼不准确，而应称呼“基督圣母”。西里尔则主张耶稣是完全的神、也是完全的人。亚历山大港与君士坦丁堡的宗教话语权争夺进入白热化。
会前，聂斯脱利自觉必输，因此没有让支持者随行，而西里尔则获得了压倒性的支持者。随后安条克主教若望选择支持聂斯脱利，弹劾西里尔一派。会议陷入僵持。但随着罗马主教高理定的使节赶到，且对若望一派施以绝罚，西里尔胜利。最终通过“生神圣母”称号。433年，亚历山大神学派恢复安条克神学派神学的名誉，若望与西里尔两边达成和解。
同世纪，聂斯脱利派的其中一支，来到萨珊帝国和波斯帝国所在的美索不达米亚地区宣道，并得到东罗马拜占庭帝国敌人萨珊王朝历任皇帝的举国保护。是为亚述教会的形成，以及第二次分裂。后来亚述教会成为与明教、祆教并列的波斯三大宗教，并率先官方传入中国，以景教的基督教古译名在唐朝宣道。直到伊斯兰教兴起后式微。
448年，君士坦丁堡的地方会议判定单性论为异端教义。449年，亚历山大港主教圣道高[SaintDioscorus]劝服东罗马皇帝狄奥多西二世在以弗所召开第四次大公会议，道高主议，130人参议。会上，主张耶稣神人融合的单性论教义合法化，得以与双性论共存。君士坦丁堡大主教梵为盎被处以流刑。后罗马主教利奥一世称之为以弗所的强盗会