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二月，朱祁镇命定西伯蒋贵为征西将军，担任总兵进军西藏。
以太监曹吉祥监督军务，兵部尚书王骥提督军务，侍郎徐晞督军饷。
廷议，刑部侍郎何文渊认为，西藏边陲之地，进攻劳师而无所获，因此反对出兵，大学士杨士奇亦赞同此说。
英国公张辅等人则认为，西藏紧邻四川、云南，并且是喇嘛教祖庭，如果让准噶尔军长期占据，不但西部边疆将永无宁日，而且还会动摇大明对漠北三卫和各蒙古羁糜所的统治，必须赶走准噶尔军。
朱祁镇赞同张辅等人的意见。
于是，命蒋贵、王骥先赴甘肃，准备由青海进藏。
然后又让副总兵李安、参将宫聚，领西南五省兵，副总兵刘聚、参将冉保，领西北五省兵，发大兵十五万，转饷遍及半个天下。
王骥举荐太仆寺少卿李蒉、郎中侯璡、杨宁，主事蒋琳等为参谋。
大军路过青海时，罗卜藏丹津提出领兵进藏协助，要求恢复和硕特汗国在西藏的统治。
王骥思虑之后提出，可以同意罗卜藏丹津恢复和硕特汗国的要求，但要罗卜藏丹津让青海蒙古像漠北三卫那样，改成明朝的羁糜卫所，接受明朝的统治。
罗卜藏丹津权衡之后，认为羁糜卫所也是自己做主，便同意了。
于是，王骥上奏，罗卜藏丹津愿献青海蒙古内附，请封西藏汗王。
朝中之人都认为，西藏苦寒之地，驻兵徒费钱粮。
只要不落入准噶尔汗国之手，交给罗卜藏丹津也无妨。让他作为朝廷藩属，替朝廷守土，朝廷还能控制青海蒙古，一举两得。
因此，同意了王骥所奏。
十一月，定西伯蒋贵、兵部尚书王骥等，大破准噶尔军，先后斩首三千三百九十余级，大策零敦多布逃走。
十二月，明军进入拉萨，收复西藏。
因粮饷不济，明军很快撤离，将西藏交给罗卜藏丹津。
此役，蒋贵因攻进定西侯，王骥封靖远伯，是明朝第一位因军功封爵的文官。
其余随军出征之人也各有封赏。
不过，明军虽然撤离西藏，但集结在陕西、甘肃的大军并没有完全返回，甚至在青海还留有一部分军队没有撤走。
这些明军，是留下来对青海蒙古进行整编的。