我已经看到，我仅仅派三个船员上岸，那里无数印第安人都只顾四处逃散，没有一人敢向这些船员们为非作歹。他们没有武器，没有自卫力量，他们是这样胆小怕事，以致上千人不能对付三个人。由此可见他们适于俯首听命，适于受迫工作，适于播种以及做我们需要做的其他任何事情。”
除此之外，哥伦布还在给西班牙朝廷的多篇书简中极力鼓吹印第安人的软弱可欺，说只要对印第安人进行简单的调教，就能使其变成殖民地最好的劳动力来源：
“我知道他们(印第安人)是一个能够较好地接受解放的民族，他们对我们如此友善，真是奇事。他们没有携带武器，也不知武器作何用处，因为我拿到给他们看，他们由于无知竟抓住刀口，以致割伤了自己的手，他们没有铁器。
他们一般都长得相当高并且模样好看，体格强壮。起先我相信，现在我仍然相信从大陆来此岛的人可以使唤他们，他们会成为好的仆人和优秀的熟练工。”
事实上，西班牙人奴役印第安人的想法并不是凭空产生的，欧洲社会早在发现美洲之前，就已经出现了奴役他人的现象和政策。而西班牙人对印第安人的主仆概念和种族关系，则是以15世纪中叶葡萄牙人奴役非洲黑人和西班牙人奴役加那利群岛的关切人为基础形成的。
当时的欧洲人大多都奉行奴役他族无罪的概念，欧洲社会对此也非常宽容，所以不管是西班牙人，还是其他来到美洲殖民的欧洲人，都不会觉得自己奴役印第安人有什么不对。
但是按照《圣经》的说法，基督徒并没有奴役他人的权利，因此一位和哥伦布同时代的西班牙神父，还用严厉的语句批判了哥伦布对印第安人的奴役：
“这里请注意，印第安人这种天真淳朴和友好的高贵风度和他们的谦虚作风以及他们缺乏武器、缺乏自卫力量的情况，使得西班牙人对他们傲慢无礼、目空一切，并且把自己找得到的最严苛、最艰苦的工作强迫他们去做，使他们饱受压迫和面临灭亡之灾。
哥伦布用语言过分夸大自己，他在这里所设想的和他嘴里讲出来的，就是他后来使印第安人蒙受暴虐待遇的开端。”
但是大多数西班牙人为了掠取利益，都将《圣经》和神父的劝告抛之脑后，以哥伦布为首的西班牙人开始用武力大规模残害印第安人，并抓捕印第安人为奴。哪怕伊莎贝拉女王多次下令，要求西班牙殖民者善待印第安人都没有丝毫作用。哥伦布“发现”的美洲日子就这样成了印第安人苦难的开始。
公元1494年，为了镇压印第安人的反抗和掠夺财富，哥伦布带领军队在伊斯帕尼奥拉岛(海地岛)上进行仔细搜索，攻击任何胆敢反抗西班牙殖民政府统治的印第安人村庄，肆意劫掠印第安人的财产，还将大约1500个印第安人抓回殖民地作为奴隶。
而为了获得发展殖民地的资金和证明殖民地的前途，哥伦布还特意挑选了500名“最好的男人和最好的女人”运往西班牙的奴隶市场进行贩卖，开启了臭名昭著的美洲奴隶贸易。
除此之外，哥伦布还将剩下的一千多个印第安人奴隶拉到广场上，让所有西班牙人随意挑选，想要多少就给多少，以促进殖民地的发展和贿赂那些西班牙殖民者。
但因为当时的西班牙殖民者还不多，并且许多人此前已经奴役了一些印第安人，所以最后还剩下大约400个印第安人老弱没人挑选。这时西班牙人才饶过他们，让剩余的印第安人全部滚开，结束了这桩惨剧。
当时的殖民地官员记载，一些印第安人妇女为了能尽快逃离西班牙殖民者的魔爪，甚至连孩子都不要了：
“她们(印第安人女性)害怕再被抓住，为了更好地逃离我们，就把婴儿随便丢在地上，开始像绝望的人那样拼命逃走。有些人翻山越岭、过河涉水逃得这样远，逃到离伊莎贝拉殖民地七八天路