许是受到了惊吓的缘故，返回京师当日，朱元璋就感觉颇为不适。然而面对众妃环侍的精心照料，朱元璋却倍感酸楚极为落寞！
洪武十五年（1382年）农历八月，马皇后与睡梦中突然患病；朱元璋虽然用尽了宫中御医，但病情却毫无起色。其间，虽有大臣一再请求祈祷祭祀；向太医院求取良医诊治。但马皇后却只是不肯，反而规劝朱元璋‘生死乃是命运安排所致，祈祷祭祀有什么用处呢！况且医生又怎能使人活命？如若吃药无法见效，恐怕又会因我之故而降罪与各位医生吧？’不久马皇后病情急剧加重，眼见已出现了弥留迹象；朱元璋再问其心愿，马皇后却还是说‘希望陛下能够多求取贤能之人，听取别人意见，自始至终，认真对待；子女都能够贤能，大臣百姓都能够有所依靠罢了’洪武十五年农历八月丙戌（1382年9月17日）马皇后去世，享年五十一岁。
闻讯悲恸大哭的朱元璋不但伤心欲绝，而且此后也从未再立过皇后......亡妻音容笑貌仍在，倍感凄苦之下；朱元璋索性便搬入了马皇后生前住处，以求能找到二人恩爱迹象。然而事与愿违！搬入了其住处后，非但没能得到丝毫慰藉；却反而勾起了许多不堪回首的陈年往事。
记得有一次遭受陈友谅伏击：当时眼见夫君受伤，援军又久久不至；最后还是马氏一路冲击背负，这才使身陷重围的朱元璋得以脱困！后来朱标将此事绘成画像后，但有父子意见不合；便会拿出此图逼迫父亲乖乖就范。以致于不久宋濂家人勾结胡惟庸一案虽已东窗事发，但朱元璋却也只能睁一只眼闭一只眼；最终任其老师逃出生天......往事历历在目，忧戚交加之下；很快就使朱元璋几近油尽灯枯，再无起身之力。
又过了几日后，眼见病情仍无转机；这天借着精神尚好，朱元璋遂当即便命人拟就遗诏安排交待了身后事宜。遗诏大意为：我在位三十一年，忧心天下，日夜操劳，以求有益于民。无奈出身寒微，无古人之博识，扬善惩恶，做的很不够。现在顺其自然，没有必要哀念。皇太孙允炆英明仁孝，受天下拥戴，应继承皇位。内外文武大臣要齐心辅佐，使天下安定。丧礼祭祀所需的东西，不要金银器皿。孝陵的山水保持原貌，不要改变。天下臣民，哀悼三天之后，全部脱去孝服，以免影响嫁娶之事。诸王留在封地，不要前往京师......
洪武三十一年（1398年）六月癸丑，白日无光。郁积多日的阴云不但自清晨便越压越低，而且还由黄转赤；逐渐弥漫出了一种暗红的血色之光！到了入更时分，眼看天地万物就要被这漫天血色吞噬殆尽之际‘喀剌剌----------咔嚓！’随着一道张牙舞爪的闪电穿破苍穹，这才将厚重阴霾荡涤一空；露出了璀璨的漫天星光.....
.‘圣上龙御归天啦！’听得人们哭天抢地的悲恸大哭，这才得知洪武皇帝已驾崩与西宫，享年七十一岁。谥号‘开天行道肇纪立极大圣至神仁文义武俊德成功高皇帝’庙号‘太祖’葬于明孝陵。
朱元璋在位期间，勤政爱民励精图治；三十余年从未懈怠。政治上，强化中央集权制度，废除丞相与中书省，设三司分掌地方权力，严惩贪官与不法勋贵；军事上，实施卫所制度；经济上，推行移民、屯田与军屯，兴修水利，减免赋税，丈量全国土地、清查户口等；文化上，紧抓教育，大兴科举，建立国子监培养人才；带外关系上，恩威并施，确立‘不征之国’在他的统治下，不但促使社会生产得以恢复和发展；而且还政治清明、民风淳厚，呈现出了一派欣欣向荣的繁盛景象！史家将这一时期称之为‘洪武之治’