就在明军云集迪化时，远在胡毡城的帖木儿也根据沙哈鲁的报告作好了应对大明进攻的最坏打算，加紧调兵遣将、扩军备战。
帖木儿帝国幅员辽阔，兵多将广，在河中地区还有十万精锐铁骑，主要用来防范北边的金帐汗国，伊拉克方向也有六万精骑，要防范奥斯曼帝国，都不能轻动。
帖木儿就以河中的两万铁骑为基础，从蒙古、波斯和突厥人中紧急征召了八万人马，成立了十万援东大军，一路进驻伊犁河谷，支援二皇子乌马尔，一路进驻疏勒，支援马黑麻。
沙哈鲁还带回了几个明军俘虏，当面向帖木儿展示了缴获的明军前膛枪和后膛枪的威力，介绍了明军步兵的编成。
帖木儿大为吃惊，明军火器怎么这么强！
他连忙让沙哈鲁招募突厥火枪手，按照明军编制组建了十营步兵火枪手，并从全国征召铁匠，紧急仿制明军火枪。
当然，帖木儿现在不仅面临北边金帐汗国的威胁，还要面临西边奥斯曼突厥苏丹国和叙利亚马穆鲁克势力的威胁。
如果继续和东边的大明死磕，帖木儿汗国将陷入三面作战的困境。所以，帖木儿也派了使者随马黑麻大军，前往明军议和，大不了撕了察合台汗国这块遮羞布，一家一半当抹布。
帖木儿判定，大明与自己远隔万里，不可能举国来战，自己也犯不着举国应敌，大不了双方在天山一带掰掰手腕，根据力量大小，划分一下势力范围就行了。
至于小舅子黑火汗丢了察合台汗国，那只能算他倒霉吧。
十一月初，武定侯郭英和朱大能率领南路大军浩浩荡荡南下西征。
为了确保大能顺利拿下疏勒也就是喀什葛尔，辽王不仅为南路军配备了最好的骑兵和步兵阵容，甚至送给郭英一张太子本来留给自己的空白谕书，让他视情招降疏勒周边各部。
因为曾经在疏勒建立喀喇汗国的回鹘人虽然改信了伊斯兰教，但对华夏仍然有相当高的认同感，称中原为桃花石国或秦国，承认中原宋朝为中华正统，为上秦，并谦虚地自称喀喇汗国为下秦，耶律大石曾经建立的西辽为中秦。
行前，辽王私下交代大能，让其在三个月内迅速消灭或打残帖木儿在南疆的势力，无论胜负，三个月后都要迅速撤军。
因为辽王暂时只能给大能提供两个月的粮草，后方也只能再给大能陆陆续续送去一个多月的粮草。时间超过三个月，就必须要考虑撤退。
十一月下旬，朱大能和武定侯郭英带领南路军摧毁了沿途小股帖木儿骑兵的抵抗，顺利进抵南疆重镇龟兹，也就是故唐安西都护府驻地龟兹，与两万帖木儿军展开激战。
龟兹守将马黑麻虽小，只有二十岁，却也是极擅长用兵的主。
他先是坚壁清野，将龟兹的数万回鹘、蒙古、突厥部众及其羊群、粮食尽数西迁，又利用龟兹城坚固的城防抵抗了四、五天的时间，逐步消耗了明军的锐气，最后才乘着黑夜带领五千多人沿着通往伊犁河谷的秘道，钻进了茫茫天山雪山之中。
马黑麻虽然因此冻死冻伤不少人马，但是仍然保存了四千精锐。
因为马黑麻坚壁清野，明军也没能在龟兹获得多少缴获。
可惜的是，朱大能在辽王的提醒下，只在焉耆留下部分兵力，防范帖木儿军从天山以北的伊犁内河谷南下偷袭，但没有防备，龟兹竟然还有一条通向天山以北的秘道。
十二月初，等朱大能带领主力继续西进后，马黑麻又带领四千精锐，从天山山谷中冲了出来，杀了龟兹守城明军一个措手不及，烧毁明军一批辎重。幸亏后面的明军战车营及时赶到，将马黑麻又撵进了天山山谷之中。
随后明军用五十辆战车封锁住天山谷口，马黑麻只好带领三千残兵败将爬冰卧雪，翻越冰川峡谷北上，等到达伊犁河谷东部的达那拉堤草原时，剩下不到两千人，战马尽失。