次日，又被湖广明军击败，至此四牌的匪徒全部被消灭。
2月18日，贵州承宣布政使司黎平府永从县皮林里百姓：吴国佐，桀黠无赖，其叔：吴大荣，因叛变被杀，吴国佐却收其妻，为此而遭到官府的紧急追捕。
可吴国佐本有异志，得到官府将逮捕后，他迅速集众起事，还自称为「天皇上将」其党：石纂太，自称〈太保〉并带领乱民们前去击杀明五开卫百户：黄钟普，等将领又与吴国佐合攻入上黄堡。
于是明五开卫左参将：黄冲霄、明永从县守备：张世忠，等将领就统兵讨伐，但吴国佐诈降设伏，使得明五开卫左参将大败。
随后吴国佐追至永从县，杀死明永从县守备等千余人，并劫掠附近屯、堡七十余座，还焚烧五开卫南城，又攻陷了永从县，并出兵围攻中潮守御千户所。
3月15日，明湖广总镇总兵：陈璘，得知贼首：张佑、谢朝俸、石胜俸，等人在七牌野猪山安营，便连夜行军渡过乌江抵达苦练坪，在前后夹击之下，敌军逃入深山老林之中。
随后明湖广总镇总兵便进入苦菜关，却听闻前任明贵州总镇总兵：童元镇，在乌江战败的消息？让他顿时心生恐惧。
在请求撤退后，但被明湖广川贵总督：李化龙，给否定了。
于是明湖广总镇总兵就进军楠木桥，驻扎在湄潭河，而匪徒们全都聚集在青蛇屯、长坎屯、玛瑙屯、保子屯，四座屯子里，地势都很险要，明湖广总镇总兵首先攻击其余三屯，然后在进攻青蛇屯。
此时明湖广总镇左参将：陈良玭，也来会师，还被调到青蛇屯后埋伏。
另外又派出一支部队把守板角关，以防止敌人逃跑，经过三天苦战，明军攻占了三屯，又用重金收买不怕死的人，从玛瑙屯后面爬着树藤到达山后，并架起虎蹲炮开火。
此举吓得叛军们大乱，在明军奋战之下，才全歼了七牌的匪徒。
然而明湖广总镇左参将却因统兵进剿失利，只能退驻到湖广承宣布政使司靖州，而当前明军方正集结大军征讨四川承宣布政使司播州宣慰使司，故此已无暇对付叛贼天皇上将：吴国佐，才让其势力益张。
同时明四川总镇总兵：刘綎，以进军重庆府綦江县连破楠木山和羊简台、三峒天险又打败叛贼首领：杨应龙、杨朝栋，所统的苗军。
而巾帼英雄：秦良玉，与丈夫明石柱宣抚使：马千乘，则率兵攻下金筑七寨同酉阳宣抚使司土司军一起攻下桑木关，为南川路战功第一，其他几路明军也都取得胜利。
其后明四川总镇总兵又攻占了娄山关，而叛贼首领则率领苗军决一死战又兵败。
接着明湖广总镇总兵又分兵六路，攻克了大小三渡关，并乘胜直达海龙屯之下，这时明四川总镇总兵已占据播州宣慰使司天险之地；龙爪屯、海云屯、海龙屯，与各路明军合围，又破大城县，各路明将们都聚集攻击海龙屯前阵。
唯独明贵州宣慰使兼贵州承宣布政使司左参议、怀远将军领定远侯：安疆臣，还在后方攻击残余叛军，战局拉锯了四十多天还相持不下。
其中贵州宣慰使司部众还接受了播州宣慰使司叛军们的重礼贿赂，偷偷地把明军火器辎重送给叛军。
此事被明湖广总镇总兵知晓后，当即就勒令明贵州宣慰使后撤三十里，湖广明军也被转移到别处，并在距离海龙屯一丈多远的地方安置了一百多个铁牌，使叛军们强劲的弓箭失去了作用。
另外还用竹子削成箭板安放在栅栏前面，使得叛军每天晚上出来作乱，都被竹箭板钉伤。
于是不敢外出。
最终叛军首领：杨应龙，也意识到了这种山穷水尽的地步，他和部下们聚在一起哭