期间不理县务，被免官。东吴鲁肃写信给刘备，告诉刘备庞统不是百里之才。诸葛亮也对刘备说起过庞统。于是，刘备召见庞统，经过一番交流过后，刘备对庞统大为器重，任命他为治从事，亲密程度亚于诸葛亮，后庞统和诸葛亮同为军师郎将。
有一次，刘备与庞统闲谈，问他：“你曾经担任周瑜的功曹。听说那次我到吴国，周瑜曾秘信给孙权，让孙权扣留我，不知是否真有此事？在谁的手下，当然该忠于谁，你不必隐瞒。”庞统回答：“确有此事。”刘备慨然叹息：“当时我正在危急之，有求于孙权，所以不能不去见他。去了，竟差一点落到周瑜手！”刘备还说：“天下智谋之士，所见略同。孔明那时也劝我不要去，而且一再坚持，想来也是怕孙权扣留我。我当时却认为孙权所要提防的是北面的曹操，应该希望有我做他的援手，所以才坚持去见他，一点也没有疑虑。现在想来，这确实是一步险棋，并非万全之计。”
建安十六年，法正奉益州牧刘璋之命到荆州，迎接刘备入益州共拒张鲁。法正私下向刘备献秘计，请刘备借机谋取益州。刘备犹豫再三，不能决断。庞统进言道：“荆州荒芜残败，人物流失殆尽。而且东有孙权，北有曹操，难以有大的发展。益州户口百万，土地肥沃，物产丰饶，如果真能夺取此地，以为根基，可成大业。”
刘备仍然担心：“如今与我水火不同的是曹操，曹操峻急，我便宽厚，曹操暴虐，我便仁慈，曹操狡诈，我便忠诚。凡事与他相反，才有今天的成。如今为得益州，失信于天下，能行吗?”庞统说：“如今正当乱离之际，凡事不能墨守成规，要随机权变才好。况且吞并弱小，攻击暗昧，逆取顺守，报之以义，正是古人所重视的。只要事定之后，封还他一块土地，还有谁能说您有负信义呢?不趁现在攻取益州，到时会被别人占了先机。”刘备认为庞统说得有理，决定留诸葛亮、关羽等镇守荆州，而自己则带领庞统，率领数万兵士进入益州。益州牧刘璋和刘备在涪城相会，庞统劝刘备于宴席挟持刘璋，但刘备以自己初来蜀恩信未立为由而拒绝。刘璋隆重地招待刘备及其部下，增拨给刘备不少人马粮草和军用物资，连战略要隘白水关也交给他督理，命他率兵去进击张鲁。刘璋交代完毕，回了成都，刘备则率部到了葭萌关。
建安十七年十二月，刘备已经在葭萌关屯驻一年，庞统战略问题，向刘备献三条密计：“挑选精兵，昼夜兼行直接偷袭成都，可以一举而定，此为计计也；杨怀、高沛是蜀名将，手下有精锐部队，而且据守关头，我们可以装作要回荆州，引他们轻骑来见，可此将其擒杀，而后进兵成都，此为计；退还白帝，连引荆州，慢慢进图益州，此为下计。如果犹豫不前，将会有大难，不能在此地久留。”
刘备认为计有道理，依计而行。斩杨怀高沛，挥兵直指成都，一路势如破竹，所经过的地方都顺利攻克，很快便打到了涪城。在涪城，刘备大会将士，置酒作乐，志得意满。他乘着酒兴对庞统说：“今天这场宴会应该快了吧。”庞统却说：“把讨伐别国当作快乐，不是仁者之兵。”时刘备已醉，怒道：“武王伐纣，前歌后舞，难道不是仁义之师吗？你话说的不好，快点出去。”于是庞统起身退出。但是刘备马后悔，请他回来。庞统回到原来的位置坐下，不看刘备，也不道歉，只顾自己吃喝。刘备问道：“刚才我们的讨论是谁的过失？”庞统说：“你我两人共同的过失。”刘备大笑，酒宴又恢复了欢乐的气氛。
建安十九年，刘备调诸葛亮、张飞、赵云等人带兵攻克白帝、江州、江阳。不久，刘备包围雒城。庞统被委以重任，率众攻城，不幸被飞箭射，落马而死，年仅三十六岁。刘备极为痛惜，一说到庞统流泪。为表彰他的功勋，任命他的父亲为议郎，后升任谏议大夫。刘备追赐庞统为关内侯，定其谥号为靖侯。
庞统死后，葬